2025年12月11日，韩国延世大学生命科学与生物技术学院Young Hoon Roh教授团队在中科院农林科学一区Top期刊Carbohydrate Polymers （IF:12.5）上在线发表了题为“3D printed pectin–chitosan polyelectrolyte hydrogels for controlled gastrointestinal release and colon-targeted delivery”的研究型论文。
口服给药因成本低、顺应性好、使用便利而广受青睐，但其在消化环境中易受生物稳定性差、溶解性低及滞留时间短等限制，导致药物生物利用度不足。近年来，核酸、多肽及蛋白质等生物药物因高效、特异、生物相容性佳而逐步应用于临床，但其口服递送面临吸收率低和易在消化道降解失活等挑战。现有聚合物及脂质递送平台虽可提供一定保护，仍存在释放不可控、滞留时间短等问题。因此，实现生物药物在胃肠道中的可控释放与靶向递送，仍是该领域的关键难题。
天然多糖来源于植物、动物、藻类等生物体，凭借良好的生物相容性、可降解性和功能多样性，在生物医学领域广泛应用。其分子中的羟基、羧基等基团可通过静电相互作用形成水凝胶，适用于口服递送系统。以果胶（PEC）为例，其具有黏膜黏附性和结肠酶特异性降解特性，常用于结肠靶向递送。根据甲酯化程度不同，PEC可分为低甲酯化型和高甲酯化型，其中低甲酯化果胶易与钙离子通过“蛋盒模型”形成凝胶。但PEC水凝胶机械强度较低，在肠道中性环境中易溶胀，导致药物过早释放。为此，常将PEC与壳聚糖（CS）复合，增强力学性能与缓释能力。CS成本低，可经离子凝胶化增强黏膜黏附、促进药物吸收，其性质可通过分子量、脱乙酰度等调节。近年来，植酸（PA）因其多磷酸基团可高效交联CS，进一步提升水凝胶的载药能力和稳定性。然而，现有多糖递送系统仍需优化，以实现对生物药物的精准控释与靶向递送，满足个体化治疗需求。
3D打印与增材制造技术通过逐层构建复杂结构，已成为生物技术领域的重要创新。然而，天然多糖类材料因流变特性限制，在口服递送平台的自由形态3D打印中仍面临挑战。现有工艺多局限于小分子药物，生物大分子药物则易在消化过程中降解。为此，本研究开发了一种新方法：以纤维素纳米晶体（CNCs）作为支撑材料，实现海藻酸钠墨水的自由形态打印。CNCs具有纳米结构及丰富活性基团，可增强材料力学性能并促进药物递送。
本研究以结肠靶向递送为目标，提出了一种基于双液滴3D打印技术的PEC-CS水凝胶制备策略，重点通过材料与工艺协同优化，实现了对生物药物释放行为的精准调控。研究首先选用具有pH响应及结肠特异性降解能力的果胶（PEC）与壳聚糖（CS）作为多糖基水凝胶载体，并通过构建PEC-CS聚电解质复合体系，改善了主材料墨水的可打印性，同时引入CNCs作为支撑材料，保障了打印过程中的结构稳定性。其次，采用Ca²⁺与植酸（PA）分别作为PEC与CS的离子交联剂，通过将交联剂溶液与CNCs支撑墨水混合，在打印过程中实现扩散交联，有效提升了成型形状保真度与机械强度。打印后的结构进一步在CaCl₂/PA溶液中进行整体离子凝胶化固化，最终经支撑材料脱除获得纯净PEC-CS水凝胶。在此基础上，借助计算机辅助设计构建了三种具有不同药物空间分布与表面积比例的三维载药模型，实现了药物在凝胶中的精确定位与可控负载。最终，本研究系统考察了所制备水凝胶在模拟消化环境中的释放行为，阐明了三维结构设计参数与药物释放动力学之间的关联，验证了该体系在个性化口服给药中的潜在应用价值。
研究亮点
• 通过聚电解质复合与双离子交联协同作用，显著增强水凝胶的消化稳定性。
• 通过调控PEC类型、添加剂比例及交联剂浓度可实现对胃肠道不同区段的靶向递送。
• 3D打印可精确控制模拟消化环境中的药物释放模式。
• 生物药物被成功载入PEC-CS水凝胶，在模拟消化环境中实现结肠靶向缓释。
研究结论
（1）由7.5%（w/v）低甲氧基果胶与2.0%（w/v）壳聚糖按2:1（v/v）混合形成的PEC-CS聚电解质复合物，被确定为适用于3D打印的内部生物材料墨水。
（2）基于流变性能和3D可打印性评估，20%（w/v）CNCs溶液与体积比为8:2的CaCl₂和PA混合物可作为3D打印的支撑生物材料墨水。（3）与纯果胶水凝胶相比，PEC-CS水凝胶展现出显著增强的机械强度（提高2.4倍）与缓释性能（释放时间延长2.0倍）。
（4）所有水凝胶均显示出结肠靶向递送与缓释特性，这主要归因于其在胃部收缩并在结肠中响应果胶酶而发生降解。
（5）三种不同模型药物负载的水凝胶结构均实现了在胃肠道环境中的精准可控释放，其释放模式与3D打印模型设计的不同定位和表面积比相关。
（6）基于PEC水凝胶的自由形态3D打印技术可广泛应用于营养保健品及生物制药行业，实现具有可调控释放模式和结肠靶向递送功能的个性化口服给药系统。
图文赏析
图1. 图文摘要。
图2. 基于双液滴的PEC-CS水凝胶自由形态三维3D打印示意图。PEC-CS水凝胶和CNCs/CaCl₂/PA混合物分别作为内部和支撑生物材料墨水制备。PEC-CS水凝胶通过PEC-Ca2+离子凝胶化、CS-PA离子凝胶化和PEC-CS静电相互作用得到稳定。PEC：果胶、CS：壳聚糖、CNCs：纤维素纳米晶体、Ca2+：钙离子、PA：植酸离子。
图3. PEC-CS 聚电解质复合物生物材料墨水的流变性质和3D可打印性。（A）剪切应力-剪切速率曲线、（B）粘度-剪切速率曲线、（C）振幅扫描曲线、（D）频率扫描曲线、（E）基于网格和长方体模型3D打印的PEC-CS聚电解质复合物实物图，其中长方体模型采用20%（w/v）CNCs支撑生物材料墨水打印（比例尺：10 mm）、（F）从实物图提取的孔隙参数与不规则性因子。PEC：果胶、CS：壳聚糖、CNCs：纤维素纳米晶体。
图4. 15%（w/v）CNCs/CaCl₂/PA支撑生物材料墨水的流变性能与打印性能分析。（A）剪切应力-剪切速率曲线、（B）黏度-剪切速率曲线、（C）振幅扫描曲线、（D）频率扫描曲线、（E）实物照片和（F）可打印性参数（比例尺：10 mm）。CNCs：纤维素纳米晶体、CaCl₂：氯化钙、PA：植酸离子。
图5. 20%（w/v）CNCs/CaCl₂/PA支撑生物材料墨水的流变性能与打印性能分析。（A）剪切应力-剪切速率曲线、（B）黏度-剪切速率曲线、（C）振幅扫描曲线、（D）频率扫描曲线、E）实物照片和（F）可打印性参数（比例尺：10 mm）。CNCs：纤维素纳米晶体、CaCl₂：氯化钙、PA：植酸离子。
图6. 基于CNCs/CaCl₂/PA支撑生物材料墨水的PEC-CS水凝胶可打印性和理化性能分析。（A）PEC-CS水凝胶3D打印悬垂结构测试、（B）采用不同棱柱模型3D打印的PEC-CS水凝胶实体图（比例尺：10 mm）、（C）傅里叶变换红外光谱分析、（D）粉末X-射线衍射物相分析。PEC：果胶、CS：壳聚糖、CNCs：纤维素纳米晶体、CaCl₂：氯化钙、PA：植酸离子。
图7. 基于不同生物材料墨水与离子交联剂的3D打印水凝胶的理化与流变性能分析。（A）结构示意图、（B）基于XPS的原子百分比分析、（C）水凝胶的频率扫描曲线、（D）实物图、（E）消化环境中BSA的释放曲线、（F）消化环境中水凝胶的弹性模量。BSA：牛血清白蛋白、SGF：模拟胃液、SIF：模拟肠液、SCF：模拟结肠液。
图8. 3D打印PEC-CS水凝胶的生物医学应用。（A）3D打印模型、（B）实物图、（C）SEM图像、（D）在模拟消化环境中BSA定位可控的PEC-CS水凝胶的BSA释放曲线（比例尺：500 μm）、（E）负载BSA的PEC-CS水凝胶在消化环境中释放机制示意图。PEC：果胶、CS：壳聚糖、BSA：牛血清白蛋白。
作者简介
Young Hoon Roh，生命科学与生物技术学院生物技术系教授，长期专注于核酸纳米技术前沿领域的研究，尤其在DNA/RNA纳米结构设计、动态功能调控及其生物医学应用方面取得系列创新成果。迄今已发表学术论文40余篇，论文总被引超过2400次，H指数达25。